Todos pensamos que el descubrimiento de un fármaco está muy pensado y planificado, y que anterior a ello ha habido muchas horas de trabajo para conseguirlo. Sin embargo, han habido casos de descubrimientos al azar de algunos fármacos o de otras indicaciones inesperados de ellos. Serendipia o “serendipity” como se diría en inglés, son estos casos en que se estaba buscando una cosa y de pronto se descubre otra, o se descubren otro efecto en moléculas que se le estaban dando una utilidad completamente distinta (1). Sí, en la historia de algunas enfermedades tenemos a investigadores “Cristóbal Colón”, que fue buscando otro camino para ir a China y se encontró el continente americano, cambiando radicalmente el curso de la historia de la humanidad. Este ejemplo nos ayuda a entender cómo estos descubrimientos inesperados han revolucionado nuestras vidas. En este artículo os hablaremos de cinco fármacos, pero estos son solo unos pocos ejemplos de más casos que hemos tenido en la historia de la medicina.
Penicilina (Benzetacil)
No podíamos empezar este artículo sin hablar de la penicilina, una historia por todos conocida y que dio el premio nobel a su descubridor, Alexander Fleming. Él estaba investigando con cultivos de la bacteria staphylococcus cuando éstas se contaminaron con un moho presente en el ambiente. En uno de esos cultivos, el moho tenía un halo alrededor donde las colonias de staphylococcus se estaban disgregando. Sorprendido ante esta observación, decidió aislar el cultivo del moho y descubrió que este secretaba una sustancia que la llamó penicilina (por provenir del moho Penicillium rubrum), y que era un potente destructor de muchas de las bacterias más comunes que afectan a las personas. Publicó sus resultados en 1929, incluyendo imágenes de sus placas petri mostrando el halo de penicilina alrededor del moho (2).
Al principio, este descubrimiento se aplicó solo en el laboratorio, para que los bacteriólogos pudieran seleccionar cepas de bacterias según su resistencia o no a la penicilina. No fue hasta 10 años después cuando Howard Florey (también galardonado con el premio nobel junto con Fleming en el mismo año) consiguió encontrar un método de extracción y producción de la penicilina a gran escala, sabiendo el potencial que podría tener en curar las infecciones de bacterias en humanos. Para que se pudiera fabricar en grandes cantidades, tuvieron que usar la cepa de Penicillium chrysogenum en vez de la original y llevar la producción desde Reino Unido hasta Estados Unidos, ya que las empresas químicas inglesas estaban dedicadas a apoyar el esfuerzo bélico de la segunda guerra mundial.
En 1944 se hicieron los primeros reportes sobre el tratamiento exitoso con penicilina de las formas de sífilis más comunes. Su uso se extendió enseguida como antibiótico para tratar una larga lista de enfermedades humanas causadas por bacterias. En la actualidad utilizamos principalmente antibióticos de segunda y tercera generación que tienen un mayor espectro y porque el generalizado uso (y mal uso) de los antibióticos iniciales, han ocasionado resistencia en las bacterias.
Toxina botulínica (Botox)
La toxina botulínica es una neurotoxina muy potente secretada por la bacteria Clostridium Botulinum. Es la causa del botulismo, una enfermedad grave que se desarrolla cuando se consume comida contaminada por la toxina, cuando ésta entra a través de una herida o cuando hay crecimiento de la bacteria en el intestino. La toxina ataca los nervios, produciendo parálisis, dificultad para respirar, visión borrosa y dificultad para tragar en las personas que contraen la enfermedad.
Aunque fue descubierta en 1895, no fue hasta la década de los años 70 cuando se empezó a utilizar como fármaco. En esa época ya se conocía su mecanismo de acción: la toxina bloquea la liberación de acetilcolina en las neuronas y esto hace que el músculo se relaje. El primero en utilizarlo fue Alan Scott para el tratamiento del estrabismo, una trastorno ocular en el que los ojos no están alineados en la misma dirección. Lo llamó oculinum (que significa alineador de ojos) y creó una empresa con ese mismo nombre para poder llevar a cabo los ensayos clínicos. La empresa obtuvo la aprobación de oculinum en 1989 para el tratamiento del estrabismo y del blefaroespasmo (espasmos en el párpado). Después de esta aprobación, la empresa Allergan compró la empresa Oculinum y cambió el nombre del fármaco a botox.
Sin embargo, fue la oftalmóloga Jean Carruthers cuando estaba tratando a una paciente con blefaroespasmo quien se dio cuenta del potencial estético de la toxina botulínica. De hecho, esto ocurrió porque la paciente le pidió que también le inyectara botox en el entrecejo, y la doctora se sorprendió pues pensaba que no tenía espasmos en esa zona. La paciente le respondió que en ese momento no los tenía, pero que cuando le había tratado anteriormente en esa zona le quedaba una expresión de tranquilidad en la cara que le gustaba. El marido de Jean Carruthers era dermatólogo cosmético, por lo que ella era conocedora de cómo a su marido le era muy difícil tratar el envejecimiento facial con rellenos de colágeno. Le contó lo que había observado en la clínica, y entre los dos decidieron investigar más el uso estético del bótox, publicando en 1992 los primeros resultados (3).
El bótox consiguió su primera aprobación para su uso estético en 2002 y se llamó “botox cosmetic”. Su utilización en las clínicas de estética está ampliamente extendido y es uno de los más usados a día de hoy. En 2004 se consiguió también una nueva indicación del fármaco para el tratamiento de la sudoración excesiva (hiperhidrosis axilar severa), muy utilizado también en la actualidad.
Nitroglicerina y nitrito de amilo
La nitroglicerina es un explosivo líquido descubierto en 1947 por el químico italiano Asciano Sobrero. Es muy sensible a cambios de temperatura y movimiento, produciéndose explosiones espontáneas. No fue hasta 1867 cuando Alfred Nobel consiguió que se pudiera manipular fácilmente mezclándolo con sílice u otros componentes porosos y así poder usarlo como la dinamita que conocemos hoy en día. Alfred Nobel patentó sus mezclas y creó varias fábricas de explosivos.
El nitrito de amilo era un fármaco que ya se estaba usando como vasodilatador para tratar el dolor de la angina de pecho en esa época. Cuando surgió la nitroglicerina, el médico William Murrell, conocedor del nitrato de amilo, quiso comprobar si la nitroglicerina también causaba los mismos efectos sobre sus pacientes ya que tenían una estructura química parecida y también era volátil. Primero la empezó probando él y después en varios pacientes. Comprobó que les disminuía el dolor de la angina de pecho y la presión arterial pero también les provocaba dolores de cabeza. Publicó sus trabajos en la revista Lancet para dar a conocer su descubrimiento (4). Paralelamente, Alfred Nobel observaba como sus trabajadores que fabricaban y usaban la dinamita tenían también fuertes dolores de cabeza que comenzaban a principios de la semana y que desaparecían durante el fin de semana. Aquellos que tenían angina de pecho o insuficiencia cardiaca, veían su dolor disminuido entre semana y que volvía los fines de semana, algunos incluso teniendo ataques de corazón. Este doble fenómeno lo llamaron “Monday disease” y “Sunday Heart Attack”. Después de estos descubrimientos y observaciones se empezó a investigar más ampliamente la utilidad de la nitroglicerina como fármaco vasodilatador y su uso está bastante extendido hasta nuestros días.
El nitrito de amilo, además de para tratar la angina de pecho, también se usó en su día como uno de los compuestos para antídoto para el veneno con cianuro, pero ha sido sustituido por hidroxicobalamina hace ya más de una década. A día de hoy se usa de forma inhalada como droga recreativa junto con otros alquilnitritos con el nombre de “poppers”, para favorecer la estimulación sexual y aumentar la euforia.
Minoxidil (Regaine)
En la época de los años 50, el laboratorio Upjhon Pharmaceuticals estaba investigando un tratamiento para curar las úlceras. Los experimentos con perros demostraron que no era eficaz como tratamiento anti-ulceroso, pero se vio que disminuía su presión arterial. Después de sintetizar cientos de fármacos, eligieron el que hoy en día sería Minoxidil. Los ensayos clínicos ocurrieron en los años 60 y se consiguió aprobar Minoxidil como un potente vasodilatador en forma oral para reducir la hipertensión, teniendo un uso a día de hoy para su tratamiento.
Curiosamente, la empresa farmacéutica intentó ocultar durante años que el fármaco hacía crecer el pelo como efecto secundario, incluso en mujeres. Aunque parezca extraño, esto fue debido a que la farmacéutica no quería perder su reputación de “empresa seria” a “empresa que vende crecepelos”. Después de la publicación de los primeros casos por investigadores académicos (5), la compañía se dio cuenta que no podía seguir manteniendo en secreto este efecto secundario y que, si no lo hacían ellos, otros lo desarrollarían como tratamiento para evitar la pérdida de pelo. Por tanto, hicieron la formulación de minoxidil como loción tópica para aplicar directamente en las zonas donde se deseaba que el pelo volviera a crecer, y hoy en día es un tratamiento muy usado con resultados espectaculares en personas con pérdida de pelo, tanto para hombres como mujeres.
Sildenafilo (Viagra)
No podíamos acabar este artículo sin hablar de la sorprendente historia de la viagra. Sí, aunque te parezca increíble, la viagra no fue un medicamento desarrollado inicialmente para la disfunción eréctil, aunque fuera una necesidad médica no cubierta durante mucho tiempo. El sildenafilo fue un medicamento que se desarrolló para tratar la angina de pecho y la hipertensión, pero los resultados de los ensayos no fueron muy prometedores ya que, aunque tenía un ligero efecto en la angina, no era más efectivo que los medicamentos disponibles, por lo que la empresa no quería seguir adelante con los ensayos. Sin embargo, uno de los efectos secundarios inesperados reportados fue la duración prolongada de la capacidad eréctil, apareciendo ya en los estudios de fase I que cuentan con pocos pacientes. Debido a estas observaciones, se decidió reconvertir el fármaco para tratar la disfunción sexual, consiguiendo su aprobación en 1998. Solo en el primer año se obtuvieron más de mil millones de dólares en ventas, considerándose como el error más rentable de la historia de la medicina, y como una de las revoluciones más importantes en la vida sexual de las personas.
El desarrollo clínico de la viagra también cuenta con otra anécdota nunca vista en los ensayos clínicos: muchos investigadores se encontraron que era prácticamente imposible hacer la contabilidad de medicación y su adherencia, ya que cuando se pedía el medicamento no utilizado muchos de los pacientes no podrían retornarlo ya que habían “perdido” las pastillas, se les había “caído por el inodoro”,… Con esto ya se podía intuir la aceptación que iba a tener cuando fuera aprobado.
¿Has observado algún efecto adverso “no deseado” en tus ensayos, o algún resultado inesperado en tus experimentos? Estoy segura de que el futuro nos traerá muchas nuevas historias que contar, lo importante es siempre seguir investigando, estar abiertos a cosas fortuitas y observar detenidamente todo lo que ocurre a nuestro alrededor.
Ángela Quintana
Referencias
Ban TA. The role of serendipity in drug discovery. Dialogues Clin Neurosci. 2006;8(3):335-44.
Fleming A. On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ. Br J Exp Pathol. 1929 Jun;10(3):226–36.
Carruthers JD, Carruthers JA. Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin. J Dermatol Surg Oncol. 1992 Jan;18(1):17-21.
Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. The Lancet. 1879 Vol 113, issue 2890, P80-81.
Zappacosta AR. Reversal of baldness in patients receiving minoxidil for hypertension. N Engl J Med. 1980 Dec 18;303(25):1480-1.