Muchos de los profesionales que trabajamos en los ensayos clínicos solemos tener la impresión inicial de que la parte más importante del estudio es aquella en la que el paciente recibe el tratamiento, donde se está muy pendiente de que acuda a las visitas, se tome la medicación según el protocolo y se le realicen las pruebas para medir la eficacia del medicamento. Siendo esta fase de tratamiento fundamental –principalmente para el paciente que participa en el ensayo clínico–, la fase de seguimiento después de la discontinuación también lo es, pero muchas veces se infravalora. Esta fase tiene mayores repercusiones al formar parte de los objetivos del estudio y, por tanto, podría afectar al resto de pacientes que tendrán la misma enfermedad en el futuro, si el estudio resulta positivo. Es por ello que los equipos investigadores, así como los participantes, deben tomar conciencia de la importancia de la realización del seguimiento del estudio tal y como indica el protocolo.
Qué es el Follow-up y por qué es tan importante
El seguimiento del paciente después de discontinuar el tratamiento del ensayo clínico se conoce normalmente con su nombre en inglés, Follow-up. Este seguimiento permite medir cuánto tiempo dura el efecto que se buscaba con el tratamiento, tanto en la aparición o no de la enfermedad como en el retraso o incluso la elusión del fallecimiento debido a la enfermedad para la que se está estudiando la medicación de estudio. En muchos ensayos clínicos, el seguimiento dará respuesta al objetivo principal o secundario del mismo. En todos los ensayos existe un porcentaje de pacientes, conocidos como pacientes “Lost to Follow-up” (LTFU), a los que se les ha perdido el seguimiento, es decir, que ya no acuden a las visitas programadas, no se consigue contactar con ellos ni por teléfono ni por email, tampoco con sus familiares, etc. Un estudio con un alto porcentaje de estos pacientes retrasa los análisis intermedios y finales, y sesga los resultados, pudiendo incluso ensombrecer el efecto real de la intervención en la población que se está investigando [1].
Objetivos del estudio que dependen del Follow-up
En la investigación oncológica, los ensayos clínicos de fase III suelen tener estos objetivos relacionados con el seguimiento, según el tipo de estudio:
Estudios de adyuvancia y neoadyuvancia: la supervivencia libre de progresión (en inglés event free survival, EFS) es el objetivo principal u objetivo co-principal junto con la respuesta completa patológica (pathologic complete response, pCR) en el caso de estudios de neoadyuvancia. En muchos casos se necesita concretar si es una recurrencia locorregional, distante o la aparición de un tumor diferente.
Estudios metastásicos: la supervivencia libre de progresión (progression free survival, PFS) y en algunos estudios la supervivencia a la siguiente línea de progresión (second objective disease progression, PFS2).
Todos los estudios: supervivencia global (overall survival, OS), que suele ser el análisis final del estudio.
Información que se recoge en el Follow-up
En muchos ensayos clínicos oncológicos se distingue el seguimiento de pacientes que han progresado vs. los que no han progresado porque han completado el tratamiento o discontinuado debido a la toxicidad, por decisión propia o del médico. A este último se le suele llamar simplemente Follow-up a diferencia del seguimiento de pacientes que han salido del estudio por progresión, que sería el Survival Follow-up. La información que se necesita durante el seguimiento de un paciente con cáncer que ha discontinuado el fármaco y sigue dentro del estudio suelen ser principalmente estos puntos:
Los que han completado o discontinuado el tratamiento sin haber progresado: siguen con las pruebas de eficacia (imagen, que suelen ser TACs, RMN o escáneres óseos) y en algunos casos se les hace otros procedimientos: muestras, analíticas, constantes vitales, electrocardiograma, etc.
Los que han progresado:
Tratamientos posteriores al tratamiento del estudio, con fecha de inicio y de fin de cada uno de ellos.
Estado vital del paciente, lo más habitual es registrarlo cada tres meses, pero también se hace cada 6 o 12 meses. Si ha fallecido, se pide registrar la fecha del fallecimiento.
Seguimiento de ciertos efectos secundarios o aparición de nuevos relacionados con el fármaco hasta la fecha según marque el protocolo (hay fármacos como la inmunoterapia que algunos efectos han aparecido hasta un año después de parar el tratamiento).
En aquellos estudios que midan la supervivencia a la siguiente línea de progresión (PFS2), se necesitará registrar la fecha de la progresión posterior a la progresión del tratamiento del estudio.
Consejos para realizar un buen seguimiento del paciente
Planificación del seguimiento al inicio del estudio
Para poder realizar un buen seguimiento es necesario planificarlo correctamente desde que el paciente firma el consentimiento informado. Normalmente el que se encarga de realizar las llamadas o coordinar las visitas de seguimiento en el hospital es el coordinador del ensayo, pero el resto del equipo médico también está involucrado. Es esencial crear una relación de confianza con el paciente y su familia desde el primer contacto, ya que el coordinador debe ser, para estos participantes, un punto de apoyo y referencia durante todo el proceso. El resultado de esta relación de confianza permitirá garantizar una buena comunicación, obtención de datos y generar un compromiso del paciente con el centro y con el ensayo clínico. Para estar en contacto, normalmente se le pide su teléfono móvil (y el fijo y email, si es posible), pero también conviene tener el de sus familiares más cercanos, especialmente los de sus convivientes. Cuando la enfermedad avanza, el paciente posiblemente se encontrará mal y no podrá atender al teléfono, y es mejor hablar con un familiar para pedir la información necesaria para el seguimiento del estudio.
Generar compromiso con el paciente para el seguimiento
Es importante que el paciente y su familia sepan que después de finalizar el tratamiento habrá un seguimiento dentro del estudio, explicándole en qué consiste este seguimiento: llamadas, pruebas, visitas, recogida de datos, muestras, etc. El equipo investigador (especialmente el médico) siempre tiene que motivar al paciente para que comprenda lo importante que es este seguimiento y acepte continuar dentro del estudio, ya que esta información es clave para entender el efecto del fármaco a largo plazo y su aprobación si el estudio es positivo. En el caso de que no quiera realizar algunos procedimientos, en muchos estudios existe el documento de retirada de consentimiento (en inglés withdrawal of consent) donde el paciente específica cómo quiere realizar ese seguimiento, con una retirada del estudio parcial o total. Esta retirada tiene que quedar reflejada en la historia médica y después en el cuaderno de recogida de datos (CRF).
Recoger adecuadamente la información del seguimiento
Cuando el paciente se sigue visitando en el hospital del ensayo clínico, se puede revisar su historia médica para conocer la evolución sin necesidad de realizar las llamadas de seguimiento sobre el estado de su enfermedad. Sin embargo, hay que tener en cuenta también que en ocasiones los pacientes agradecen que el coordinador le vuelva a contactar, todo dependerá de la relación que se haya establecido con él/ella, y su estado de salud actual. Con respecto a los pacientes que venían referidos de otros centros, a veces prefieren volver a su hospital de referencia cuando salen del estudio. En estos casos, se necesitará contactar al paciente o a su médico de referencia para hacer el seguimiento. En países como España, algunos datos de la historia médica electrónica están compartidos con la de otros hospitales y centros de atención primaria, por lo que pueden revisarse también a la hora de conocer el estado del paciente. Todo esto dependerá de la información que se necesite completar en el cuaderno de recogida de datos y si hay una visita dentro de la ventana disponible del survival o del survival sweep para un análisis intermedio o final. Si no fuera el caso de que la visita en otro centro tenga la información que se necesite o en el rango de fechas preciso, se necesitará contactar al paciente en las fechas indicadas.
En el caso de que se sospeche que el paciente ha fallecido y no haya sido en el hospital del estudio, será necesario contactar con el centro de referencia o los familiares para obtener la fecha. Si es posible, es mejor llamar o escribir al centro donde ha fallecido. Normalmente estará reflejado en la historia médica que el paciente participó en un ensayo clínico, y la mayoría de los profesionales sanitarios entienden la importancia de reportar la fecha del fallecimiento para los análisis de un ensayo clínico. En el caso de que no se sepa donde ha fallecido, será necesario contactar con los familiares. Como os podéis imaginar, es un momento muy delicado para la familia, y si esto ha ocurrido hace poco, hay que ser muy cuidadosos cuando se realizan estas llamadas. En ocasiones, es mejor que el investigador hable con los familiares si ha sido un caso difícil. Otra opción en estos casos es mirar si hay una esquela online del paciente en Rememori [2].
Buscar opciones para el seguimiento de los pacientes Lost to Follow-up
En los casos de pacientes LTFU, en algunos países existe la base de datos del Índice Nacional de Defunciones (en España se conoce como INDEF [3]), que se actualiza cada mes. Ciertas personas del hospital pueden pedir el acceso para conocer las fechas de pacientes fallecidos, si la regulación de cada país lo permite para la investigación clínica (la mayoría lo permite). En muchos casos la regulación también permite obtener información del fallecimiento de pacientes que han retirado el consentimiento total. Otra opción es encontrar esquelas online de los pacientes [2], que normalmente es más sencillo y rápido. Conviene que consultes a los jefes de la unidad cuáles son las directrices que se indican en el seguimiento de los pacientes, y a tus compañeros por si tuvieran algún otro método que desconocieras.
En conclusión, la fase de seguimiento del estudio es importantísima y clave al ser la variable principal o secundaria de muchos ensayos clínicos. Sin unos datos fiables y completos, será más difícil ver el efecto del fármaco, se retrasarán los análisis y consecuentemente, el acceso del fármaco al resto de la población si el estudio resulta positivo. Por eso, hay que plantear un buen seguimiento del paciente desde la firma del consentimiento, obteniendo todos los datos de contacto necesarios y estableciendo una relación de confianza con el paciente y sus familiares.
Ángela Quintana
Referencias:
Dettori JR. Loss to follow-up. Evid Based Spine Care J. 2011 Feb;2(1):7-10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3427970/
Rememori: https://www.rememori.com/
Índice Nacional de Defunciones de España (INDEF): https://www.sanidad.gob.es/estadEstudios/estadisticas/estadisticas/estMinisterio/IND_TipoDifusion.htm
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