Tipos de ensayos clínicos
- Ángela Quintana
- hace 1 día
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Actualizado: hace 3 horas
Gracias a la amplia gama de diseños de ensayos clínicos disponibles, se puede elegir la metodología más adecuada para diseñar un estudio y responder a la hipótesis que se quiere investigar. Muchas veces este diseño lo vemos en los títulos de los ensayos clínicos: Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo para evaluar… Es como disponer de distintos ingredientes de la cocina para preparar un pastel: cada uno aporta algo diferente para conseguir el resultado final esperado.
En este artículo revisaremos los principales tipos de ensayos que hay, desde los más conocidos hasta los más recientes, con el fin de ofrecer al lector una visión general de sus características y utilidades. Se han clasificado según la fase de desarrollo, como se asigna el tratamiento, si hay un grupo control, etc. También se proporcionan ejemplos de ensayos publicados en la web www.clinicaltrials.gov para poder ver el diseño de ensayos reales y así entender mejor en qué consisten.
Estos son los tipos de ensayo clínico que vamos a reseñar:
Según la fase de desarrollo: ensayos de fase 0, fase I, fase II, fase III y fase IV
Según la asignación de tratamiento: ensayos aleatorizados y no aleatorizados
Según la presencia de un grupo control: ensayos controlados y no controlados
Según el enmascaramiento: ensayos simple ciegos, dobles ciegos, triples ciegos y abiertos con o sin sponsor ciego
Según el número de centros participantes: ensayos unicéntricos y multicéntricos
Según la presencia de tratamiento: estudios intervencionales y observacionales
Según la magnitud esperada: ensayos de superioridad, de equivalencia y de no inferioridad
Protocolo maestros (master protocol): ensayos canasta (basket trials), ensayos paraguas (umbrella trials) y ensayos plataforma (platform trials)
Según la estructura de tratamiento: ensayos paralelos, cruzados, de un solo paciente (N-of-1) y factoriales
Según donde se desarrollan los procedimientos: ensayos clínicos centralizados y descentralizados
Según la fase de desarrollo: ensayos de fase 0, fase I, fase II, fase III y fase IV
Los estudios de fase 0 (también llamados fases I tempranos) son poco frecuentes y se llevan a cabo principalmente para analizar la farmacocinética y la farmacodinamia de un fármaco, con el objetivo de determinar su viabilidad y descartar aquellos candidatos poco prometedores para el desarrollo clínico. En este tipo de ensayos se administran dosis subterapéuticas a un número muy reducido de participantes, generalmente alrededor de diez a veinte, aunque pueden ser más si se hace un estudio con varias cohortes. Son estudios de duración bastante corta. Ejemplos: NCT05977738, NCT01417065, NCT04541108.
Los estudios fases I se hacen principalmente para estudiar la seguridad de un fármaco, en donde se administra por primera vez a personas —pacientes o voluntarios sanos— conociéndose en inglés como ensayos first time in human. En ellos se hace escalada de dosis para buscar la dosis mínima eficaz y la dosis máxima tolerada y la frecuencia con la que dar el fármaco. También los hay en los que se prueba por primera vez la combinación con otros fármacos. Pueden ser ensayos de dosis única ascendente (fase Ia), ensayos de dosis múltiple ascendente (fase Ib), estudios de efecto de los alimentos y estudios en poblaciones especiales. Ejemplos: NCT07143331 (voluntarios sanos), NCT07142707 (Ia), NCT02622074 (Ib), NCT02226783 (efecto de los alimentos), NCT05790304 (poblaciones especiales).
En los estudios fase II, el fármaco se administra a un grupo más amplio de participantes con el objetivo de evaluar su seguridad en una población mayor. En esta fase también se busca confirmar la dosis más adecuada para el estudio de fase III y/o compararlo con otros tratamientos disponibles para analizar su eficacia. Los que se hacen para demostrar una prueba de concepto se llaman fases IIa, y los que son para confirmar la eficacia se denominan fases IIb. También hay estudios de fase I/II, en los que se combinan ambas fases (escalada de dosis y cohorte de expansión con la dosis elegida) para poder responder más rápidamente a las hipótesis y hacerlo en menos pacientes. Ejemplos: NCT01412736 (IIa), NCT07133633 (IIb), NCT00591838 (I/II).
Los estudios fase III (también llamados pivotales) son los más rigurosos ya que buscan la aprobación del fármaco experimental, demostrando mayor eficacia y seguridad tolerable frente al placebo o al tratamiento estándar. Se pueden dividir en fase IIIa, donde se confirma la eficacia y seguridad antes de enviar el dosier de autorización a las agencias regulatorias, y fase IIIb, donde se busca generar evidencia adicional de la eficacia después de haber enviado la solicitud, pero antes de que se haya aprobado el fármaco en el mercado. También ha estudios de fases II/III en los que se evalúa la eficacia preliminar de la dosis elegida, pudiendo afinar los criterios de inclusión y otros parámetros del estudio para poder ampliarlo a una población mayor que pueda servir para la aprobación del fármaco. Estos estudios se usan mucho en enfermedades donde hay una necesidad médica no cubierta ya que permite ahorro de tiempo y recursos Ejemplos: NCT00475215 (IIIa), NCT05827081 (IIIb), NCT04137107 (II/III).
Los estudios fase IV se realizan después de la aprobación del fármaco, para recoger más datos de seguridad y eficacia una vez que se incorpora en la práctica clínica habitual y en una población mucho mayor y heterogénea. Ejemplos: NCT00463866, NCT03406000, NCT05165485.
Según la asignación de tratamiento: ensayos aleatorizados y no aleatorizados
Los estudios aleatorizados son los que se asigna al azar a los pacientes en uno de los brazos del estudio, usando normalmente programas de randomización (IRT o IWRS). Son los más comunes cuando hay varios brazos de tratamiento, permitiendo hacer una comparación más general al haber menos sesgo entre la asignación de los grupos. Ejemplos: NCT02231749, NCT01684878, NCT05371613.
En los estudios no aleatorizados, el investigador asigna a los pacientes en los grupos de tratamiento en vez de ser asignados por azar. Suelen ser estudios de cohortes observacionales o de caso-control. Ejemplos: NCT05369975, NCT02771665, NCT00341952.
Según la presencia de un grupo control: ensayos controlados y no controlados
Los ensayos controlados son los que existe un brazo de control para comparar el efecto del tratamiento experimental. Este brazo control puede ser placebo o el tratamiento estándar, o incluso puede que haya los dos como brazos control. En algunos ensayos clínicos (especialmente aquellos con tratamientos tópicos) se suelen hacer controlados por el vehículo, que sería el excipiente o formulación base sin el principio activo. Ejemplos: NCT03521154, (placebo), NCT02555657 (tratamiento estándar), NCT04206020 (vehículo).
Los estudios no controlados son normalmente estudios de fase I o II en los que se expande una dosis del fármaco para conocer su efecto en un número de pacientes mayor, estudios en los que se quiere ver el efecto en un tipo de pacientes en concreto (por ejemplo, que expresan un biomarcador) o ensayos de farmacología en los que se prueba el fármaco en diferentes poblaciones (ancianos, pacientes con ciertas comorbilidades, etc.). Ejemplos: NCT02335424, NCT03616587, NCT06366789.
Según el enmascaramiento: ensayos simple ciegos, dobles ciegos, triples ciegos y abiertos con o sin sponsor ciego
En los ensayos simple ciego, los pacientes son los únicos que desconocen qué tratamiento están recibiendo. Son los más sencillos y fáciles de implementar, y se hacen cuando no es posible el ciego del investigador (por ejemplo, cuando el tratamiento es un tipo de cirugía) o en los estudios iniciales de un fármaco. En los doble ciegos, ni paciente ni investigador conocen qué paciente recibe cada tratamiento. Son los más comunes, donde se también elimina el sesgo del investigador a la hora de evaluar los resultados. En los triples ciegos, ni el paciente, ni el investigador, ni los que analizan los resultados conocen la asignación de grupos de los pacientes. Los triples ciegos son los que más reducen el sesgo, pero son menos comunes al ser más costosos y difíciles de implementar. Ejemplos: NCT06834100 (simple ciego), NCT02578680 (doble ciego), NCT06033131 (triple ciego).
Algunos estudios de doble y triple ciego se hacen con doble simulacro (en inglés double dummy), cuando se compara medicamentos que en los que es muy difícil hacerlos idénticos, como por ejemplo una inyección y una pastilla. En estos casos se hace el placebo de ambos fármacos, por lo que todos los pacientes tomarán un placebo y un tratamiento sin saber si es el experimental o el estándar. Ejemplos: NCT01425463, NCT01709903, NCT00643409.
En los estudios abiertos todos saben qué tratamiento está recibiendo el paciente. Se suelen hacer cuando el enmascaramiento es muy difícil o poco práctico para el desarrollo del estudio. Ocurre en ensayos de fases tempranas, de cirugías, con efectos secundarios muy evidentes o por razones éticas, entre otras razones. Muchas veces se gestionan como “sponsor ciego” para disminuir el sesgo durante la gestión del estudio y así afecte menos a los resultados. Ejemplos: NCT00102518 (abierto), NCT05301842 (abierto con sponsor ciego), NCT01989091 (abierto con sponsor ciego).
Según el número de centros participantes: ensayos unicéntricos y multicéntricos
Los ensayos unicéntricos son aquellos que se realizan en un solo hospital. Suelen ser estudios de fases tempranas o estudios académicos en los que no se incluyen un número muy grande de pacientes, aunque esto dependerá también del tipo de enfermedad a estudiar. Ejemplos: NCT04839913, NCT05002517, NCT05203016.
Los estudios multicéntricos son aquellos que se realizan en múltiples hospitales, muchas veces de diferentes países. Los resultados son más extrapolables a la población general ya que reduce el sesgo de como tratan a los pacientes en un hospital en concreto, el tipo de paciente que reciben o las guías clínicas del país. Ejemplos: NCT01202760, NCT06709014, NCT01564823.
Según la presencia de tratamiento: estudios intervencionales y observacionales
Los estudios intervencionales son todos aquellos en los que se les administra un tratamiento experimental a los pacientes para medir la eficacia y seguridad de la intervención. El tratamiento puede ser un medicamento, una cirugía, una vacuna o la implementación de un aparato medico como por ejemplo un marcapasos. Ejemplos: NCT03026140, NCT06013995, NCT01564823.
En los estudios observacionales se recopilan información sobre parámetros clínicos y características demográficas de los participantes, pero no se interviene administrando tratamientos experimentales. El objetivo de estos estudios es analizar cómo distintos factores influyen en el desarrollo, calidad de vida, progresión o desenlaces de una enfermedad; o realizar un estudio más detallado de los efectos adversos de fármacos aprobados. Ejemplos: NCT04862130, NCT04649580, NCT05817110.
Según la magnitud esperada: ensayos de superioridad, de equivalencia y de no inferioridad
Los ensayos de superioridad son los que intentan demostrar que un fármaco es superior al placebo o al tratamiento estándar. Son la mayoría de los estudios de fase III en los que se busca la aprobación de un fármaco innovador que mejore la eficacia de los actuales y que tenga un perfil de seguridad óptimo para la población a tratar. Ejemplos: NCT04949113, NCT01492361, NCT00716859.
Los estudios de equivalencia se hacen para demostrar que la ausencia de diferencia entre un fármaco y otro semejante que ya está aprobado. Se elije un margen de diferencia por arriba y por debajo de la eficacia del fármaco aprobado. Ejemplos: NCT03824912, NCT04203342, NCT01372423.
En los estudios de no inferioridad se busca demostrar que un tratamiento no es menos efectivo que otro, es decir, que puede ser similar o superior al tratamiento con el que se compara. Se elige un margen de diferencia solo por debajo de la eficacia del fármaco a comparar. Ejemplos: NCT00929864, NCT04956692, NCT05321394.
Protocolo maestros (master protocol): ensayos canasta (basket trials), ensayos paraguas (umbrella trials) y ensayos plataforma (platform trials)
Los protocolos maestros (master protocols) son un tipo de estudio muy innovador que se creó hace unos años para probar varios tratamientos, solos o en combinación, en una o varias enfermedades que tienen relación entre ellas. La mayoría son estudios de oncología, pero cada vez más se están haciendo en enfermedades infecciosas, autoinmunes y en enfermedades raras. Estos estudios permiten la flexibilidad de ir añadiendo cohortes con fármacos nuevos, combinaciones o diferentes tipos de pacientes, a medida que se vaya necesitando generar datos, principalmente de seguridad. Hay tres tipos, los ensayos canasta, paraguas y plataforma.
Los ensayos canasta (basket trials) evalúan un mismo fármaco en pacientes con diferentes enfermedades en los que se define un mismo estadio de la enfermedad, histología, el número de terapias previas, marcadores genéticos u otros biomarcadores. Ejemplos: NCT01524978, NCT02628067, NCT02576431.
Los ensayos paraguas (umbrela trials) estudian la eficacia de varios tratamientos dirigidos en pacientes con la misma enfermedad que pueden tener diferente expresión de biomarcadores, diferente histología o diferentes estadíos. Son menos comunes que los ensayos canasta. Ejemplos: NCT04267848, NCT07145450, NCT00268476.
Los ensayos plataforma (platform trials) se incorporan las características de los ensayos canasta y los ensayos paraguas. En estos estudios se evalúan múltiples tratamientos, permite añadir o eliminar brazos y utilizar diseños adaptativos para poder realizar análisis y así tomar decisiones rápidas y eficientes. Ejemplos: NCT04381936, NCT01042379, NCT03970447.
Según la estructura de tratamiento: ensayos paralelos, cruzados, de un solo paciente (N-of-1) y factoriales
Los ensayos paralelos son aquellos que se compara el fármaco con el tratamiento estándar o placebo en brazos que se evalúan a la vez (de manera paralela), y que una vez que el paciente finaliza el tratamiento, no va a recibir otro dentro del estudio. Ejemplos: NCT03737851, NCT06499285, NCT06413498.
Los ensayos cruzados son aquellos que los que se comparan los dos grupos de tratamiento, y una vez finalizado o completado, a cada grupo se le asigna el tratamiento que hizo el otro grupo. Esto permite comparar cómo funcionan los dos tipos de tratamientos en la misma persona, pero es necesario un periodo de wash-out entre un tratamiento y otro para la correcta evaluación. Ejemplos: NCT00866385, NCT05793684, NCT01342341.
Los ensayos de un solo paciente (N-of-1) son un tipo de ensayo cruzado en los que se prueba varios tratamientos en el mismo paciente. Muchas veces los resultados de este ensayo no son extrapolables a otros pacientes ya que lo que se busca es encontrar el mejor tratamiento para un paciente en concreto. Ejemplos: NCT02744456, NCT06630637, NCT06016517.
En los ensayos factoriales se evalúan simultáneamente dos o más tratamientos en investigación, lo que permite identificar el efecto individual de cada uno y la posible interacción entre ellos. Un estudio factorial 2x2 tendría cuatro brazos: 1) tratamiento A+B, 2) tratamiento A, 3) tratamiento B y 4) control. Ejemplos: NCT04335552 (2x2), NCT03047837 (2x2), NCT01518998 (3x3).
Según donde se desarrollan los procedimientos: ensayos clínicos centralizados y descentralizados
Los ensayos clínicos centralizados son los que prácticamente todos sus procedimientos se llevan a cabo en el hospital: visitas, firma del consentimiento informado, pruebas de imagen, infusión del fármaco, toma de constantes vitales, extracción de sangre, etc. La mayoría de los ensayos que se han estado haciendo hasta ahora eran así, para que se pudiese controlar y gestionar mejor el estudio. Ejemplos: NCT05705531, NCT02163824, NCT05952557.
En los últimos años, y especialmente desde la pandemia, se han empezado a llevar a cabo ensayos clínicos descentralizados, donde algunos o todos de sus procedimientos se realizan fuera del hospital encargado de gestionar el ensayo clínico. Estos se pueden realizar en casa del paciente, en alguna clínica local o farmacias locales. Muchos de ellos conllevan el uso de dispositivos electrónicos, personal sanitario que se desplaza al domicilio del paciente o procedimientos de rutina que se pueden realizar en clínicas locales (como los análisis de sangre). Ejemplos: NCT05058950 (remoto con apps) NCT04798664 (unidades móviles), NCT04881019 (remoto con apps y kits enviados a casa).
Estos que hemos repasado son algunos de los tipos de ensayos más utilizados en el diseño de estudios clínicos. Cada uno de ellos adapta a las necesidades de los investigadores para poder responder a las preguntas científicas y continuar con el proceso de desarrollo de un tratamiento y estudio de una enfermedad.
Os animo también a revisar en detalle los estudios en los que trabajáis, analizando su diseño y reflexionando sobre por qué se eligió una metodología concreta. Comprender la lógica con la que se construyó un ensayo para responder a su hipótesis principal no solo enriquece vuestra visión científica, sino que también os ayudará a interpretar mejor los resultados y a comunicar con mayor claridad el valor de la investigación, tanto a vuestros compañeros como a vuestros pacientes.
Espero que este artículo os haya permitido adentraros un poco más en el fascinante mundo del diseño de los ensayos clínicos y descubrir algún tipo de estudio que quizá no conocíais.
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