El formulario de registro de casos (CRF, Case Report Form en inglés) o cuaderno de recogida de datos (CRD) es una herramienta perfecta y necesaria que se utiliza para recopilar datos de cada paciente participante en los ensayos clínicos. El CRF ha sido históricamente en papel, pero hoy en día se utilizan sólo en estudios más pequeños o en estudios en algunas geografías. Pero, sobre todo, existe un impulso y una inclinación por utilizar los CRF electrónicos (eCRF) o la captura electrónica de datos (EDC, Electronic Data Capture) en estudios más grandes y/o globales. Esta forma de trabajar tiene muchas ventajas: más rápido y más eficiente, alta seguridad y sostenible con el medio ambiente.
Un EDC es un sistema electrónico diseñado para almacenar datos clínicos en formato electrónico para el uso principalmente en ensayos clínicos. ¿Cuáles son las ventajas de un cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe)?
Fácil disponibilidad de datos: el centro, los monitores y los auditores pueden revisar los datos, dónde y cuándo quieran.
Buen sistema para garantizar la idoneidad de los datos: se pueden introducir verificaciones predefinidas para garantizar que los datos ingresados sean apropiados.
Verificaciones de edición automatizadas en tiempo real - Claramente una gran ventaja sobre los CRF en papel.
Facilita el análisis: los datos recopilados en el CRDe están vinculados de un formulario a otro para su análisis y esto aumenta la calidad de los datos.
Informes rápidos: el personal autorizado puede acceder, descargar e imprimir informes de estado del CRDe en cualquier momento durante el estudio y al finalizar.
Seguridad de los datos: se puede construir cualquier nivel de seguridad en los sistemas de almacenamiento y acceso.
Comparado con los CRDs en papel, los electrónicos son más sostenibles con el medio ambiente.
El sponsor del ensayo clínico desarrolla el CRD para recopilar los datos específicos que necesitan para probar su hipótesis. El sponsor es responsable de diseñar un CRD que represente con precisión el protocolo del ensayo clínico, así como de gestionar su producción, supervisar la recopilación de datos y auditar el contenido. Debido a equivocaciones o descuidos del usuario, los datos introducidos en el CRD pueden contener errores. Para combatirlos , el sponsor contrata monitores para revisar el CRD y asegurar que los datos introducidos son los adecuados y reflejan la realidad. Cuando los administradores de datos (data managers) y los mecanismos automatizados procesan los datos introducidos en el CRD, suelen crear unas consultas o discrepancias, que comúnmente llamamos “queries”. Estas queries se deben responder siempre por un miembro del equipo del centro que esté delegado en esta función. El sponsor suele establecer en cuántos días se deberán introducir los datos y contestar las queries en el CRD; normalmente suelen ser 5 días laborables, pero evidentemente, casi nunca se llega a estos plazos debido a la alta carga de trabajo de los centros.
La persona encargada en introducir todos los datos y contestar las queries en el CRD es el Data Entry (DE, tenéis la publicación sobre este rol aquí) o el/la Study Coordinator (si no existe DE). Normalmente el DE debe introducir la siguiente información en el CRDe, que suele ser bastante similar entre diferentes ensayos:
Datos del paciente:
El DE, deberá introducir la fecha de firma del paciente. Según el ensayo, el número de paciente se puede obtener del CRDe o en otros casos a través de IWRS (Interactive Web Response Systems, son las tecnologías que utilizan los centros para inscribir pacientes en ensayos clínicos, randomizar y administrar los suministros de medicamentos del estudio, etc.). También deberá introducir datos como año de nacimiento, edad actual, sexo, etnia, raza etc.
Visitas médicas:
En general, hay que completar la información correspondiente a la fecha en la que se ha realizado la visita médica y todos los procedimientos que han tenido lugar, por ejemplo la exploración física, indicando la fecha y la hora de realización, si se ha detectado algo fuera de lo normal (algún moratón, adenopatía palpable, llagas en la boca, exploración neurológica, lesiones cutáneas, edemas, etc.) o simplemente si no hay hallazgos significativos. Otras veces, por experiencia propia he tenido que especificar en todas las partes del cuerpo (cabeza, cuello, abdomen, extremidades, piel, etc.) si se ha detectado algo fuera de lo normal o si la exploración ha sido normal.
Performance Status o Estado Funcional: El estado funcional es un intento de cuantificar el bienestar general y las actividades de la vida diaria de los pacientes oncológicos. Esta medida se utiliza para determinar si pueden recibir quimioterapia, si es necesario un ajuste de dosis y como medida de la intensidad requerida de los cuidados paliativos.
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) es una forma práctica de medir la calidad de vida de un paciente oncológico. Se puntúa del 0 (asintomático) al 5 (fallecido). Siempre suelen pedir la fecha y la puntuación.
Karnofsky: se clasifica de 100 a 0, donde 100 es salud "perfecta" y 0 es muerte. Se suele medir entre intervalos de 10.
Enfermería:
Signos vitales: normalmente presión sistólica y diastólica, temperatura, saturación de oxígeno, frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria, peso, talla e IMC. Puede ser que soliciten los signos vitales en un único timepoint vinculado a la visita, o que haya varios timepoints: pre-administración del fármaco, durante la administración y post-administración. Puede llegar a ser un poco pesado, por ejemplo, me acuerdo que en un ensayo, me pedían los mejores/peores valores de signos vitales de la hospitalización de cada paciente (y se pasaban ingresados 20 días por protocolo, es decir, 40 líneas de signos vitales en cada paciente… una locura!). Además, se pueden poner muy tiquismiquis y preguntarte por ejemplo en qué parte del cuerpo se le ha tomado la temperatura (oral, axilar, timpánica).
Electrocardiograma (ECG): puede ser uno solamente, o a veces lo piden por triplicado, y en diferentes timepoints. Además, pueden pedir simplemente si se ha realizado el ECG y si el resultado ha sido normal o no (y en este caso si es clínicamente significativo); en otros casos, pueden pedir introducir muchos más valores, como PR, QR, QT, QTC etc.
Labstick (tira reactiva de orina) y prueba de embarazo: es un instrumento de diagnóstico básico, que tiene por finalidad detectar, durante un examen rutinario de orina, indicadores de posibles cambios en la patología del paciente. Este análisis abarca pH, presencia de proteína, glucosa, cetonas, hemoglobina, bilirrubina, urobilinógeno, nitrito, leucocitos y densidad. Si la tira reactiva muestra resultados anormales, se debería realizar un sedimento de orina y analizar microscópicamente.
Analíticas:
En los ensayos donde las analíticas se evalúan por medio de laboratorio central, para el DE pueden ser de las mejores noticias porque no tiene que introducir ningún dato en el CRDe. Solamente, si hubiera discrepancias entre los eventos adversos introducidos en el CRD y los resultados centrales, habría que introducir los resultados locales. Para el coordinador, en mi opinión, es peor que las analíticas sean centrales, porque hay que esperar los resultados del laboratorio para validar tratamientos, confirmar elegibilidad de pacientes, etc. Si el promotor no analiza las muestras externamente y son locales (del hospital), habría que introducir todos los valores de forma manual, y en algunos ensayos puede llegar a ser una gran putada. En mi caso, en algún ensayo fase I, he tenido que introducir en cada visita, analíticas pre administración, 15 min post, 30 min post, 1 hora post, 2 horas post, 4 horas post, 6 horas post, 12 horas post, 24 horas post!! Una locura!
Muestras enviadas a laboratorio central:
En el envío de muestras al laboratorio central, estas muestras deben ir acompañadas de un formulario (Requisition form). En este documento, hay que introducir el número de paciente, día y hora de extracción de la muestra, qué tubos se han extraído, quién los ha extraído, quién completa el formulario, etc. En ocasiones, solamente piden introducir en el CRDe si se han recogido las muestras, con la fecha y hora, pero otras veces también solicitan el Accession Number (el número que identifica el KIT del laboratorio, donde se encuentran todos los tubos de recogida de muestra vinculados a la visita).
Cuestionario de Calidad de vida:
Existe muchísima variedad de cuestionarios de calidad de vida, pero para que os suenen, los más conocidos son EORTC QLQ-C30, EQ-5Q, SF-36 y muchos más. Estos cuestionarios pueden ser en papel o en dispositivos electrónicos como una Tablet o un móvil particular para el paciente. En el caso de papel, puede que pidan introducir solamente si se ha realizado o no, y la fecha de realización, pero otras veces, hay que introducir todas las respuestas que ha dado el paciente. Si fuera en formato electrónico, normalmente no suelen pedir ninguna información porque el sponsor ya tiene los resultados en el sistema del vendor, es decir, empresas como por ejemplo ERT, que contrata el sponsor para que faciliten y gestionen el servicio de los dispositivos para realizar los tests de calidad de vida.
Medicamento de estudio (IMP):
En esta sección, solicitan información sobre la dosis administrada del fármaco en estudio, si ha habido modificación de dosis, contabilidad, los números de lote del fármaco, fecha y hora de administración, premedicación pautada etc. Ligado al medicamento de estudio, si es medicación oral, muchas veces el DE deberá de introducir los datos de este diario; es decir, cuándo empezó a tomar las pastillas, cuántas pastillas ha tomado, cuántas ha dejado de tomar, cuándo fue el último día, si hubo alguna reacción adversa relacionada con la toma de la IMP (náusea, vómito, erupciones cutáneas, etc.)...
Eventos adversos (AEs, Adverse Events) / Medicación concomitante (MC)/ Procedimientos concomitantes (PC):
Este apartado puede ser el más complicado de todos. En cuanto a los AEs, normalmente hay que introducir el término del AE, grado de toxicidad y severidad, relación con el fármaco o algún procedimiento del estudio, inicio/fin del evento y si se ha realizado algún procedimiento o administrado alguna medicación concomitante para resolver dicho AE. Según el ensayo, la manera de reportar los AEs puede ser diferente. Por ejemplo, si un paciente tiene varios AEs basales con una graduación de la severidad de 3 y estos no se han resuelto completamente, algunos solicitan introducirlo solamente como “medical history” o AE basal, y si ha habido disminuciones de grado se tendría que dejar el AE sin fecha de fin hasta que completamente se resuelva. Pero otros ensayos piden el registro de todos los cambios de grado de severidad del AE. En cuanto a la MC normalmente hay que introducir la dosis del medicamento, frecuencia de administración (por ejemplo, cada día, cada 8 horas, 3 veces por semana etc), ruta de administración (intravenoso, subcutáneo, oral, intradérmico, intramuscular, nasal etc.), e inicio/fin del tratamiento, además relacionar el AE para el que se ha administrado dicha medicación. Por otro lado, en los PCs, solicitan el nombre del procedimiento (radiografía, cultivos, cirugía, broncoscopia etc.), y la fecha de inicio y fin, y el AE ha de ser relacionado con el procedimiento. Como curiosidad, en muchos ensayos que llevo, en la primera ola de la pandemia de COVID-19, nos pedían introducir las pruebas de PCR del SARS-CoV-2 como procedimientos. Ahora, han creado nuevos campos específicos sólo para el COVID.
Evaluaciones de respuesta a la terapia:
Según la patología, la prueba suele ser diferente para evaluar la eficacia del fármaco en estudio, pero por ejemplo, en Hematología, concretamente en Linfomas suelen ser un PET-TAC, aspirados de médula ósea en leucemias y en mieloma, qPCRs e immunofenotipo para evaluar la enfermedad mínima residual en leucemia linfoblástica o leucemia mieloide crónica, etc. En oncología, según la patología también variará muchísimo, por ejemplo, pueden ser ecografía en cáncer de mama, radiografías en tórax, TACs en la mayoría de tumores, resonancia magnética nuclear en tumores cerebrales o gammagrafía ósea en tumores óseos. Se realiza una prueba basal (la de screening) y en base a esta prueba se va siguiendo a lo largo del tiempo si la lesión va disminuyendo (es decir, respondiendo al tratamiento) o aumentando (progresión de la enfermedad).
Veis que el sponsor puede pedir muchísima información en un ensayo clínico, y para que puedan conseguir mayor cantidad y calidad de estos datos y, a la hora de la extracción y análisis de ellos, sea adecuada y robusta, tienen que invertir mucho tiempo y trabajo en diseñar un buen CRDe.
Como he participado en muchísimos estudios, he tenido la suerte o desgracia de trabajar con muchos tipos de CRDe, y por esto hemos decidido hacer un ranking de CRDe de ensayos clínicos!
Para elaborar este ranking, me he basado en diferentes aspectos:
El diseño de la interfaz
La organización de la información
La rapidez
La gestión de queries
Simplificación
Pero para dejaros con la intriga, ¡esto no lo veréis hasta la siguiente entrega!
Continuará...
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